항히스타민제

항히스타민제

알레르기 염증때 분비되는 많은 화학매개체에 의해서 알레르기 비염의 여러 증상이 일어나며 이중 히스타민이 가장 중요한 매개체이다. 비반세포나 호염기구에서 분비된 히스타민은 히스타민수용체와 결합하여 혈관을 확장시키고 혈관투과력을 증가시킨다. 또 부교감신경을 자극하여 분비선의 분비를 증가시키고 감각신경의 말단을 자극하여 가려움증, 재채기, 분비물 증가를 일으킨다.

약리작용

항히스타민제는 구조적으로 히스타민과 유사하다. 화학적으로 6개군, 즉 ethanolamine, ethylenediamine, alkylamine, piperazine, piperidine, phenothiazine으로 구분된다. 그러나 2세대 항히스타민제중에는 astemizole이나 azelastine(phthalazinone derivative)처럼 분류가 어려운 경우도 있다. 1세대와 2세대 항히스타민제는 H1 히스타민 수용체에 대해 히스타민과 약리적 길항제로서 작용하여 H1 수용체의 반응을 억제한다. 2세대 항히스타민제 중에는 히스타민에 대한 길항제로서의 작용뿐만이 아니라 비반세포와 호염기구에서의 화학매개체의 분비를 억제하여 항알레르기작용과 항염증 효과를 나타내는 것도 있다.

항히스타민제는 코가려움증, 재채기, 수양성 콧물 등의 증상을 감소시킨다. 계절성 알레르기 비염에 미리 투여시 더욱 효과적이나 코막힘에는 거의 효과가 없다. 또한 항히스타민제는 알레르기비염에 흔히 동반되는 알레르기 결막염이나 두드러기 증상 치료에도 효과가 있다. 그러나 33∼50%의 환자만이 항히스타민제 단독 치료로 증상이 소멸되는데 그 이유는 히스타민이외의 류코트리엔, 프로스타글란딘, 키닌 등도 비폐색을 일으키며 항히스타민제는 이런 매개물질에 대해서는 효과가 없기 때문이다. 항히스타민제는 일차적으로 히스타민 분비로 생기는 증상은 억제할 수 있지만 알레르겐 노출에 의한 초회항원자극 효과에는 영향을 주지 않는다. 항히스타민제는 과반응성(hyperresponsiveness)의 발현을 억제하나 꽃가루 계절에 호산구가 점막으로 유입되는 것을 막지는 못한다.

1세대 항히스타민제 모두와 몇 가지 2세대항히스타민제는 간의 cytochrome P450 system을 통해 대사된다. H1 항히스타민제의 청소율(clearance rate)은 2시간에서 10일까지 다양하고 혈중 반감기는 어른보다 소아에서 더 짧고 나이가 들수록 길어지게 되며 모든 경우에 혈중 반감기는 약물 활성기간보다 짧다.
항히스타민제는 특발성 비염(혈관운동성 비염)과 감염성 비염에는 효과가 적으므로 치료 시작 전에 정확한 진단이 중요하다.
임상효과

6개의 다른 화학군으로 나뉘는 1세대 항히스타민제들은 각 군간에 치료 효과에 차이는 없으나 chlorpheniramine(alkylamine class)과 hydroxyzine(piperazine class)은 다른 1세대 항히스타민제와 비교했을 때 더 효과적이다. 이런 약제들은 재채기, 코가려움증, 콧물 및 알레르기 결막염의 증상을 감소시킨다. 비강 국소분무제로 이용되는 부신피질스테로이드와 비교했을 때 1세대와 2세대 경구 항히스타민제는 알레르기 비염의 증상을 완화시키는데 효과가 떨어진다. 항히스타민제와 크로몰린 비강분무제의 임상효과는 비슷하다. 따라서 항히스타민제는 중등도 이하의 알레르기 비염이나 결막염의 치료에 유용하며 중증인 경우는 부신피질스테로이드의 국소 투여나 여러 약제의 병용치료가 필요하다.

현재 사용되고 있는 2세대 항히스타민제는 astemizole, loratadine, cetirizine, ketotifen, acrivastine, epinastine, fexofenadine, ebastine 등이 있다. 2세대 항히스타민제는 안전성은 증가되었지만 증상의 개선효과는 1세대와 비슷하다. 2세대 항히스타민제간의 효과를 비교한 연구는 적지만 이들 약제의 임상효과나 환자의 선호도는 큰 차이가 없어 보인다. Astemizole은 증상호전이 나타나기까지 기간이 오래 걸리기 때문에(수일∼1주) 급성 증상조절제로는 부적당하다.

1세대나 2세대 항히스타민제 모두 코 막힘증상에는 효과가 없으므로 경구 비충혈 제거제 (pseudoephedrine, phenylpropanolamine)나 부신피질 스테로이드의 국소 사용이 필요하다. 여러 종류의 항히스타민제와 비충혈 제거제의 복합제가 있어 한 알로 쉽고 편안하게 환자에게 처방할 수 있다. 이러한 결합약제의 결점으로는 환자들 중에는 일정하게 들어 있는 비충혈 제거제에 부작용을 보이는 경우도 있고 한가지 약물의 용량을 변화시키기 위하여 조절할 필요가 없는 다른 약물의 용량도 같이 조정해야 한다는 점등이다. 이러한 이유로 각각 별도의 항히스타민제와 비충혈 제거제를 사용하는 것이 약제의 용량조절에 훨씬 유리하다. 좋은 치료 효과를 얻기 위해서 환자들은 항히스타민제를 미리 사용하든가 (항원노출 2-5시간 전) 만성 비염인 경우에는 규칙적으로 사용하도록 한다.

비록 비혈관에 H2 수용체가 존재하지만 비염에서 그들의 중요성은 아직 확실히 밝혀져 있지 않으므로 H2길항제는 알레르기비염 치료에 일반적으로 고려되지 않는다.
부작용

1세대 항히스타민제는 졸음 때문에 치명적인 자동차 사고의 원인이 될 수 있으며 마약이나 최면제보다 작업장 사고의 위험이 높고 소아에서는 학습수행능력을 감소시킨다. 이러한 1세대 항히스타민제의 진정 효과때문에 항히스타민제의 사용이 제한받는다. 이 효과는 중추 신경계 의존성이며 부분적으로 멀미를 감소시키는 진토효과와 연관되어 있으며 사람마다 차이가 있다. 어떤 환자는 졸리움증이 전혀 없으나 다른 사람은 적은 양에도 심한 진정작용을 일으킨다. 많은 환자들이 1세대 항히스타민제에 의한 진정작용을 경험하지 못한다고 하나 여러 보고들에 의하면 비록 진정작용이 없을지라도 항히스타민제에 의한 중추 신경장애가 있음을 알려준다. 중추신경작용을 알 수 있는 중요한 객관적 계측은 수면 유도시간(sleep latency)의 단축과 행동장애이다. 알코올, 최면제, 항우울제 같은 중추신경계 작용약제들은 항히스타민제로부터 생기는 행동장애를 악화시킬 수 있다. 그러므로 이런 부작용이 적거나 없는 2세대 항히스타민제가 알레르기 비염치료에 우선적으로 고려되어야 한다. 잠자기 전에 먹은 1세대 항히스타민제가 낮시간의 졸음, 주의력 집중감소, 행동장애를 일으킬 수 있는 데 이것은 항히스타민제와 그 대사산물이 긴 반감기를 갖거나 대사산물이 말초기관에 미치는 효과가 원 약제의 반감기보다 더 오래 지속되기 때문이다.

1세대 항히스타민제에서 볼 수 있는 다른 부작용으로 항콜린, 항serotonin 및 항bradykinin 효과도 나타난다. 항콜린효과로 구강건조감, 눈의 건조와 소변저류증가가 나타나며, 빈맥, 발기부전, 녹내장, 두통도 발생할 수 있다. 중추신경 효과는 의식상실, 경련, 운동장애, 졸리움(somnolence)이 있으며 과복용시에는 아트로핀에 의한 정신장애와 같은 증상이 생길 수 있다.

2세대 항히스타민제는 비교적 지방거부성(lipophobic)이고 큰 분자량을 가지며 정전기(electrostatic charge)를 지니고 있어서 중추신경계로의 침투력이 거의 없어 진정작용이 없거나 낮다. 다른 장점으로는 중추 H1 수용체에 비해 말초 H1 수용체에 더 큰 친화력이 있으며 항serotonin작용, 항콜린작용과 알파 교감신경 차단기능 (alpha adrenergic blocking activity)이 낮다. 진정효과가 적거나 없는 새로운 항히스타민제는 약동학적 특성이 다르다. 항히스타민제의 히스타민이나 항원유발 종창-발적 반응에 대한 연구에서 최고 억제는 경구 투여후 5-7시간에 일어난다. 이런 히스타민 억제능력이 hydroxyzine이나 cetirizine의 경우에는 24내지 36시간 또는 그 이상 지속되는 데 이는 활성 대사물질에 의하거나 조직 내 약물의 농도가 높이 유지되기 때문인 것으로 보인다. Astemizole은 다른 H1 수용체 길항제보다 말초 H1수용체에 대한 결합능력이 크고 약물 투여후 처음 반감기가 7-9일이고 마지막 반감기는 19일이므로 결과적으로 asetemizole은 한번 투여로 혈중과 조직내 약물농도가 장기간 지속되며 피부반응억제 효과는 적어도 6주간 지속될 수 있다.

2세대 항히스타민제는 안전성이 증가되었지만 알레르기 증상의 개선효과는 1세대와 비슷하다. 2세대 항히스타민제간의 효과를 비교한 연구는 적지만 이들 약제의 임상효과나 환자의 선호도는 큰 차이가 없어 보인다. Astemizole은 증상호전까지 시간이 오래 걸리기 때문에 급성 증상조절용 약제로는 부적당하다. Cetirizine, loratadine, acrivastine, terfenadine은 비교적 빨리 대사되며 투여후 2-4일 동안 피부반응에 대한 억제효과가 있다. Cetirizine은 다른 항히스타민제와는 달리 간에서 대사되지 않고 활동성 대사산물도 생산되지 않으며 주로 소변으로 배설된다.

2세대 항히스타민제를 규정량 투여했을 때는 위약(placebo)보다 진정작용이 더 크지 않다. 따라서 이 약제들은 진정작용이 없는 약제로 분류된다. 하지만 loratadine과 같은 일부약제는 용량을 높였을 때 진정작용이나 중추 신경장애를 초래시키며 어떤 환자들에게는 권장용량에서도 이런 부작용이 있을 수 있다. Cetirizine은 표준 성인용량인 10mg에서 위약보다 진정작용이 높다. 진정작용이 없는 항히스타민제는 술이나 diazepam의 중추신경에 대한 효과를 증가시키지 않는다. Astemizole은 일부 환자에서 식욕을 호전시켜 체중을 증가시킬 수 있다.
천식 환자에서 항히스타민제가 증상을 악화시킬 수 있다는 우려는 2세대 항히스타민제에서는 입증되지 않았다. 실제로 몇몇 진정작용이 없는 항히스타민제는 약하지만 천식치료효과를 가지고 있다.

Astemizole이나 terfenadine은 과용량을 사용하면 드물게 심각한 심혈관계 부작용을 일으킬 수 있다. 간부전이나 저칼륨 혈증, 저칼슘증, 선천성 QT 증후군이 있거나 항히스타민제의 대사를 방해하는 약제를 동시에 투여하면 위험하다. 간의 cytochrome P450 3A4 isoenzyme system에 의한 astemizole 대사에 지장을 초래하는 약물과 병용하거나 권장량보다 높게 처방되어서는 안된다. 따라서 azole antifungal 제 (fluconazole, itraconazole, miconazole)나 macrolides 항생제 (erythromycin, clarithromycin,) 및 ciprofloxacine, cefaclor같은 약제 및 자몽 등과 함께 사용하면 안된다. Astemizole이나 terfenadine을 사용하는 환자는 다른 약을 사용해야 하는 경우에는 처방하는 의사에게 복용하고 있는 약에 대한 정보를 주어야 하며 의사는 이런 약물을 알코올중독자나 간 질환을 앓고 있는 환자에게는 처방하여서는 안된다. 일어날 수 있는 심혈관계 부작용으로 심실성 부정속맥(ventricular tachyarrythmias; torsades de pointes, ventricular fibrillation, flutter), 심장마비, 돌연사(sudden near death) 등이 있다. 이런 증상은 2세대 항히스타민제의 모성분의 농도가 조직내에 증가한 직접적인 효과로서 일어나며 QT 간격의 연장은 심각한 심박동 변화를 초래하여 환자를 심실성 부정맥의 위험성에 빠뜨린다. Cetirizine, fexofenadine, azelastine과 loratadine은 QT 간격의 변화 및 리듬교란을 일으키지 않는다.
국소 항히스타민제

azelastine, levocabastine은 코에 국소적으로 사용할 수 있다. 국소 항히스타민제는 전신 부작용없이 급성증상의 예방이나 알레르기 비염치료를 위한 일차 약물로 또는 부신피질 스테로이드 국소 제제나 경구용 항히스타민제제와 병행해서 사용할 수 있다. 이것은 알레르기 비염의 일차치료에 적당하고 또 대부분의 경구 항히스타민제와 달리 코 충혈을 감소시킨다. 그러나 환자가 쓴맛을 느낄 수 있고 체내로도 흡수되어 진정작용을 일으킬 수 있다. 알레르기 비염 치료에 이용하는 비강투여 항히스타민 제제인 azelastine hydrochloride는 0.1% 수용액 형태의 정량 분무형(metered spray)으로 되어있으며, 용량은 12세 이상의 환자는 각 비공당 하루 2회, 2번씩 분무한다. 효과는 3시간이내 나타나며, 경구용 약제와 비슷한 치료효과를 나타낸다. 환자의 19.7%에서 쓴맛을 느끼며, 11.5%에서 졸림을 호소한다. 하지만 경구용 항히스타민제와는 달리 코막힘을 개선시킨다는 보고도 있다.

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